随着现代社会生活节奏的加快，焦虑症、抑郁症、多动症等心理障碍成为不少“脆皮年轻人”的困扰。
无论是长期的情绪压抑、丧失生活热情，还是莫名的活跃亢奋、注意力不集中，不同的心理状态却有着共同的影响因素——去甲肾上腺素。去甲肾上腺素是一种重要的神经递质，其介导的神经信号强度和持续时间受去甲肾上腺素转运体的调节，影响情绪、记忆力、注意力等神经活动。
近日，中国医学科学院药物研究所助理教授吴惊香团队揭示了去甲肾上腺素转运体的底物结合及抑制机制，为去甲肾上腺素转运体研究奠定了基础。8月14日，相关成果发表于《自然》。
揭秘情绪的影响因素
说起去甲肾上腺素，可能大部分人对它比较陌生，但它有个家喻户晓的“好兄弟”——肾上腺素。
肾上腺素和去甲肾上腺素是人体内两种重要的激素，当肾上腺素去掉甲基，就成了去甲肾上腺素。尽管二者化学结构非常相似，但功能和作用机制却有所不同。
肾上腺素主要由肾上腺髓质合成和分泌，而去甲肾上腺素则主要由交感节后神经元与脑内去甲肾上腺素能神经元合成和分泌。当机体处于应激状态时，由交感神经节后纤维释放的去甲肾上腺素和肾上腺髓质释放的肾上腺素会交互感应，并肩作战，为“战或逃”做准备，从而帮助机体渡过难关。
相比于肾上腺素对心脏、血管以及支气管等脏器的影响，去甲肾上腺素主要在中枢神经系统中发挥作用，调节情绪、记忆力、注意力等多种神经活动。
去甲肾上腺素转运体是一种细胞膜上的蛋白质，能够调节神经细胞间去甲肾上腺素的浓度，维系神经系统的正常生理功能。
“去甲肾上腺素经突触前膜释放到突触间隙——两个神经元相接触的地方，向下传递神经冲动。但我们的人体非常奇妙，这一过程结束后会‘回收’神经信号，这个‘信使’就是去甲肾上腺素转运体。”吴惊香告诉《中国科学报》，去甲肾上腺素转运体能将神经递质“转运”回突触前神经元中，中止神经信号的传递，帮助机体恢复平衡。去甲肾上腺素转运体可应用于多动症、抑郁症、神经退行性疾病等的治疗。
然而，尽管去甲肾上腺素转运体具有重要的生物学和临床意义，但其结构和转运机制依旧是未解之谜。
此次，吴惊香团队借助冷冻电镜给人体去甲肾上腺素转运体“拍了张工作照”，揭示了其在三种功能下的不同状态。这项研究成果的审稿人认为:“该研究揭示了人体去甲肾上腺素转运体的结构及其与底物和抑制剂的结合位点，是对该领域的宝贵贡献。”
解决冷冻电镜解析难题
“攻读博士学位期间，我从事脑特异性激酶的研究，胰岛素分泌也与其关系密切。据我观察，很多糖尿病患者为了控糖，都会努力‘管住嘴、迈开腿’，但大多数患者都会产生抵触心理、难以坚持。”吴惊香告诉《中国科学报》，这让她对神经系统更加好奇。
因此，长期从事蛋白质结构研究的吴惊香决定从擅长的领域入手。2022年，她加入中国医学科学院药物研究所并成立独立课题组，正式开启去甲肾上腺素转运体的研究。
去甲肾上腺素转运体的转运功能明晰，但关于其如何转运底物、怎样被抑制剂抑制等问题，始终没有得到解决。
“去甲肾上腺素转运体的体积非常小，分子质量约为64千道尔顿，冷冻电镜难以解析它的结构，这是我们面临的最大难题。”吴惊香表示，冷冻电镜解析中还有一个世界性难题，那就是取向优势。果然，前期制备冷冻样品时就遇到了这一难题，去甲肾上腺素转运体齐刷刷地“躺”在冰层上，使得大多数分子仅以一种或几种特定的朝向被观察到。
针对这些问题，吴惊香团队做了很多尝试，发现在冷冻电镜解析中，有一个很小的环区没有被观察到。如果将蛋白质分子比作一条用珠子穿成的项链，项链上没有珠子的地方更加灵活松散，可以自由弯曲摇摆，此处就相当于蛋白质的环区。
吴惊香团队用PA替换了这个很小的环区，并将其与高亲和力的NZ1(PA序列特异性结合的单克隆抗体)结合。这一大胆尝试不仅攻克了去甲肾上腺素转运体分子量较小的技术难题，还意外解决了冷冻样品取向优势的问题。这一关键突破为后续研究打下了坚实基础。
“闯关”远未结束
对吴惊香来说，这两年来的科研经历是和学生的共同“闯关”之旅。
“我们的实验室刚刚成立，蛋白纯化仪、超速离心机这些仪器设备还没配齐，我们只好先借用别的实验室的设备，但经常遇到各种问题。我就带着学生从头一步步修整，有些连工程师都说修不好的毛病，竟然被我们解决了。”吴惊香说。
尽管研究已揭示了去甲肾上腺素转运体的底物结合及抑制机制，但对吴惊香团队来说，“闯关”远未结束。
去甲肾上腺素转运体的底物结合和抑制机制包含很多内容，已发现的底物和抑制剂种类繁多，机制各异。比如，该研究关注的间碘苄胍是一种底物类似物，作为核药，能诊治多种神经内分泌肿瘤，但临床常规应用还有诸多限制。
值得一提的是，近期我国另外三个科研团队相继在去甲肾上腺素转运体机制研究中取得重要进展。“这些研究各有特点，相得益彰，从不同角度对去甲肾上腺素转运体如何识别、转运底物及其抑制机制进行了阐述。”吴惊香说，期待通过学界的共同努力，让这项研究更为系统化，推动以去甲肾上腺素转运体为靶标的药物研发。
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